سينكوجين: إطار تعلم آلي ثوري لتصميم جزيئات ثلاثية الأبعاد قابلة للتوليف

يُعَدّ تصميم الأدوية الحديثة مجالاً حيوياً، وقد ساهمت نماذج تصميم الجزيئات التوليدية القائمة على تقنيات الذكاء الاصطناعي في توسيع نطاق المركبات الكيميائية المتاحة للباحثين بشكل كبير، مما يسمح باستكشاف سريع للمركبات الجديدة. إلا أن التحدي الرئيسي لا يزال قائماً: فالكثير من الجزيئات التي تُولّدها أنظمة الذكاء الاصطناعي يصعب أو يستحيل توليفها في المختبر، مما يحدّ من قيمتها العملية في تطوير الصناعات الدوائية والكيميائية. وفي حين أن الأساليب القائمة على القوالب، مثل أشجار التوليف المُنشأة من قوالب التفاعلات، تساعد في معالجة إمكانية التوليف، إلا أن هذه الأساليب لا تُغطي سوى الرسوم البيانية ثنائية الأبعاد للجزيئات، متجاهلة المعلومات الهيكلية ثلاثية الأبعاد الغنية التي تحدد سلوك الجزيء في الأنظمة البيولوجية.

ربط البنية ثلاثية الأبعاد بالتوليف: الحاجة لإطار عمل موحد

لقد حققت التطورات الحديثة في نماذج التوليد ثلاثية الأبعاد تقدماً ملحوظاً في توليد الإحداثيات الذرية مباشرة، مما يسمح بتصميم قائم على الهندسة وتحسين دقة التنبؤ بالخواص. ومع ذلك، فإن معظم هذه الأساليب لا تُدمج بشكل منهجي قيود إمكانية التوليف: فقد تمتلك الجزيئات الناتجة الأشكال أو الخواص المطلوبة، ولكن لا يوجد ضمان لإمكانية تجميعها من كتل بناء موجودة باستخدام تفاعلات معروفة. تُعتبر إمكانية التوليف أمراً بالغ الأهمية لنجاح اكتشاف الأدوية وتصميم المواد، مما يُبرز الحاجة إلى حلول تضمن في الوقت نفسه الهندسة ثلاثية الأبعاد الواقعية ومسارات توليف مباشرة.

سينكوجين: إطار عمل جديد لتصميم جزيئات ثلاثية الأبعاد قابلة للتوليف

اقترح باحثون من جامعة تورنتو وجامعة كامبريدج وجامعة ماكجيل وغيرهم إطار عمل سينكوجين (Synthesizable Co-Generation) الذي يعالج هذه الفجوة من خلال نهج رائد يُنمذج بشكل مشترك مسارات التفاعل والإحداثيات الذرية أثناء توليد الجزيئات. يُمكّن هذا الإطار الموحد من توليد هياكل جزيئية ثلاثية الأبعاد بالإضافة إلى مسارات توليف سهلة، مما يضمن أن كل جزيء مُقترح ليس له معنى فيزيائي فحسب، بل هو أيضاً قابل للتوليف عملياً.

الابتكارات الرئيسية في سينكوجين

• التوليد متعدد الوسائط: من خلال دمج انتشار الرسم البياني المُقنّع (لرسوم بيانية التفاعل) مع مطابقة التدفق (لإحداثيات الذرات)، يقوم سينكوجين بأخذ عينات من التوزيع المشترك لكتل البناء والتفاعلات الكيميائية والهياكل ثلاثية الأبعاد.
• تمثيل شامل للمدخلات: يُمثّل كل جزيء على شكل ثلاثي (X، E، C)، حيث:
  • X: يُشفّر هوية كتل البناء.
  • E: يُشفّر أنواع التفاعلات ومراكز الاتصال المحددة.
  • C: يحتوي على جميع الإحداثيات الذرية.
• التدريب المتزامن: يتم نمذجة كل من الوسائط الرسومية والإحداثيات معاً، باستخدام خسائر تجمع بين إنتروبيا الصليب للرسوم البيانية، وخطأ المربع المتوسط المُقنّع للإحداثيات، وعقوبات المسافة الزوجية لضمان الواقعية الهندسية.

مجموعة بيانات SYNSPACE: تمكين التدريب واسع النطاق مع مراعاة إمكانية التوليف

لتدريب سينكوجين، أنشأ الباحثون مجموعة بيانات SYNSPACE، التي تضم أكثر من 600,000 جزيء قابل للتوليف، تم بناء كل منها من 93 كتلة بناء تجارية و 19 قالب تفاعل قوي. تم تعليق كل جزيء في SYNSPACE بتكوينات ثلاثية الأبعاد مُحسّنة للطاقة (أكثر من 3.3 مليون هيكل في المجموع)، مما يوفر مورد تدريب متنوع وموثوق يعكس بشكل وثيق التوليف الكيميائي الواقعي.

سير عمل بناء مجموعة البيانات

يتم بناء الجزيئات بشكل منهجي عن طريق تجميع التفاعلات التكراري، بدءاً من كتلة بناء أولية واختيار مراكز تفاعل وشركاء متوافقين لخطوات الاقتران المتعاقبة. بالنسبة لكل رسم بياني جزيئي ناتج، يتم توليد وتحسين العديد من المتصاوغات منخفضة الطاقة باستخدام طرق الكيمياء الحاسوبية، مما يضمن أن يكون كل هيكل معقولاً كيميائياً وملائماً طاقياً.

بنية النموذج والتدريب

يستخدم سينكوجين بنية SEMLAFLOW المُعدلة، وهي شبكة عصبية متساوية SE(3) مصممة في الأصل لتوليد جزيئات ثلاثية الأبعاد. تتضمن البنية:

• رؤوس إدخال وإخراج متخصصة للترجمة بين الرسوم البيانية على مستوى كتلة البناء وخصائص على مستوى الذرة.
• دوال الخسارة ومخططات الضوضاء التي توازن بعناية بين دقة الرسم البياني ودقة الهيكل ثلاثي الأبعاد، بما في ذلك معالجة الإحداثيات المُدركة للرؤية لدعم عدد الذرات المتغير والتقنيع.
• ابتكارات التدريب مثل حدود عدد الحواف، والتقنيع المتوافق، والتكييف الذاتي للحفاظ على توليد جزيئات صالحة كيميائياً.

الأداء: نتائج متطورة في توليد جزيئات قابلة للتوليف

يحقق سينكوجين أداءً متطوراً في مهام توليد جزيئات ثلاثية الأبعاد غير مشروطة، متفوقاً على أطر التوليد الرائدة القائمة على الذرات الكاملة والرسوم البيانية. وتشمل التحسينات الملحوظة:

• الصلاحية الكيميائية العالية: أكثر من 96٪ من الجزيئات المُولّدة صالحة كيميائياً.
• إمكانية التوليف الفائقة: معدلات حل برامج التخليق العكسي (AiZynthFinder، Syntheseus) تصل إلى 72٪، متجاوزة معظم الأساليب المُنافسة.
• الواقعية الهندسية والطاقية الممتازة: تتطابق المتصاوغات المُولّدة بشكل وثيق مع توزيعات طول الرابطة والزاوية والزاوية ثنائية السطح لمجموعات البيانات التجريبية، مع طاقات تفاعل غير مرتبطة منخفضة.
• الفائدة العملية: يُمكّن سينكوجين من توليد مسارات توليف مباشرة إلى جانب الإحداثيات ثلاثية الأبعاد، مما يُربط بشكل فريد بين الكيمياء الحاسوبية والتوليف التجريبي.

ربط الأجزاء وتصميم الأدوية

يُظهر سينكوجين أيضاً أداءً تنافسياً في إكمال الجزيئات لربط الأجزاء، وهي مهمة أساسية في تصميم الأدوية. يمكنه توليد نظائر سهلة التوليف للأدوية المعقدة، مما ينتج عنه مرشحين بدرجات ربط مُواتية وقابلية للتخليق العكسي – وهو إنجاز لا تُطابقه نماذج التوليد ثلاثية الأبعاد التقليدية.

الاتجاهات والتطبيقات المستقبلية

يُمثّل سينكوجين تقدماً أساسياً في توليد الجزيئات مع مراعاة إمكانية التوليف، مع امتدادات محتملة تشمل:

• التوليد المُشروط بالخواص: تحسين الخواص الفيزيائية أو الكيميائية أو البيولوجية المطلوبة مباشرة.
• تكييف جيب البروتين: توليد روابط مُخصصة لمواقع ربط بروتينات محددة.
• توسيع مساحة التفاعل: دمج كتل بناء وتفاعلات قوالب أكثر تنوعاً لتوسيع مساحة المواد الكيميائية المُتاحة.
• روبوتات التوليف الآلية: ربط النماذج التوليدية بأتمتة المختبر لاكتشاف الأدوية والمواد في حلقة مغلقة.

الخلاصة: خطوة نحو تصميم جزيئي حاسوبي قابل للتحقيق

يُحدد سينكوجين معياراً جديداً لتوليد الجزيئات ثلاثية الأبعاد مع مراعاة التفاعلات، مما يُمكّن الباحثين وعلماء الصيدلة من تصميم جزيئات ذات معنى هيكلي وقابلية للتحقيق تجريبياً. من خلال الجمع بين النماذج التوليدية والقيود الصارمة على التوليف، يقرب سينكوجين التصميم الحاسوبي من الواقع المختبري، مما يُفتح آفاقاً جديدة في اكتشاف الأدوية، وعلوم المواد، وما هو أبعد من ذلك.

أسئلة شائعة

س1: ما هو سينكوجين وكيف يُحسّن توليد جزيئات ثلاثية الأبعاد قابلة للتوليف؟

سينكوجين هو إطار نمذجة توليدية متقدمة يُولّد في وقت واحد كل من الهياكل ثلاثية الأبعاد ومسارات التفاعل التخليقية للجزيئات الصغيرة. من خلال النمذجة المشتركة لرسوم بيانية التفاعل والإحداثيات الذرية، يضمن سينكوجين أن الجزيئات المُولّدة ليست واقعية فيزيائياً فحسب، بل هي أيضاً سهلة التوليف في إعدادات المختبر الواقعية. يُمكّن هذا النهج المزدوج تصميم جزيئات عملي لاكتشاف الأدوية، مع معالجة فجوة حرجة تركتها النماذج السابقة التي ركزت فقط على الهياكل ثنائية الأبعاد أو أهملت إمكانية التوليف.

س2: كيف يتم تدريب سينكوجين لضمان إمكانية التوليف ودقة ثلاثية الأبعاد؟

يتم تدريب سينكوجين باستخدام مجموعة بيانات SYNSPACE، والتي تتضمن أكثر من 600,000 جزيء قابل للتوليف تم بناؤه من مجموعة ثابتة من كتل البناء والتفاعلات القوالب الموثوقة، كل منها مقترن بعدة متصاوغات ثلاثية الأبعاد مُحسّنة للطاقة. يستخدم النموذج انتشار الرسم البياني المُقنّع لرسوم بيانية التفاعل ومطابقة التدفق للإحداثيات الذرية، مع الجمع بين إنتروبيا الصليب للرسوم البيانية، وخطأ المربع المتوسط للإحداثيات، وعقوبات المسافة الزوجية أثناء التدريب لفرض كل من الصحة الكيميائية والواقعية الهندسية. تضمن قيود وقت التدريب، مثل حدود عدد الحواف والتقنيع المتوافق، توليد جزيئات عملية وصحيحة كيميائياً.

س3: ما هي التطبيقات الرئيسية والاتجاهات المستقبلية لسينكوجين في البحث الكيميائي والصيدلاني؟

يُحدد سينكوجين معياراً جديداً لتوليد جزيئات ثلاثية الأبعاد مع مراعاة إمكانية التوليف، مما يُمكّن من اقتراح مسارات توليف مباشرة إلى جانب الهياكل ثلاثية الأبعاد – وهو أمر أساسي لتصميم الأدوية، وربط الأجزاء، ومنصات التوليف الآلية. تشمل التطبيقات المستقبلية تكييف التوليد على خواص محددة أو جيوب ربط بروتينات، وتوسيع مكتبة التفاعلات وكتل البناء القابلة للتطبيق، والتكامل مع روبوتات المختبر للتوليف والفحص الآلي الكامل للجزيئات.

المصدر: MarkTechPost